2018年全球生物藥市場(chǎng)達(dá)到2483億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率約為7.9%。在全球生物制品市場(chǎng)中，單抗藥物市場(chǎng)達(dá)到1232億美元，占比達(dá)到48%，復(fù)合增長(zhǎng)率為14.9%，成為生物制品中占比最高的子領(lǐng)域。疫苗市場(chǎng)為305億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率為8.2%。全球已有近100個(gè)抗體藥物上市，主要治療腫瘤、自身免疫病等免疫相關(guān)疾病。我國(guó)抗體藥市場(chǎng)約為160億元左右，并以20%左右增速保持快速增長(zhǎng)，我國(guó)單抗藥物市場(chǎng)份額僅占1%。遠(yuǎn)低于歐美。
上游基礎(chǔ)研發(fā)是行業(yè)發(fā)展驅(qū)動(dòng)力。通過(guò)廣泛深入的研究疾病發(fā)生的信號(hào)通路，發(fā)掘與疾病發(fā)生相關(guān)的基因位點(diǎn)與蛋白因子及其調(diào)控機(jī)理，為生物藥物的開(kāi)發(fā)尋找新靶點(diǎn)、新方向。中游藥物研發(fā)和中試是產(chǎn)業(yè)核心環(huán)節(jié)。生物藥物的發(fā)現(xiàn)、臨床前研究與生產(chǎn)工藝摸索是大多數(shù)生物技術(shù)制藥企業(yè)的核心技術(shù)，相關(guān)技術(shù)平臺(tái)的建設(shè)對(duì)生物藥物的研發(fā)起著重要作用，是獲得相關(guān)技術(shù)和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的關(guān)鍵。下游生產(chǎn)是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵。隨著抗體藥市場(chǎng)規(guī)?？焖偻卣?，大量抗體項(xiàng)目從研發(fā)階段轉(zhuǎn)入生產(chǎn)階段，產(chǎn)業(yè)化體量迅速增長(zhǎng)，多家生物制藥企業(yè)和CMO已安裝大容量生物反應(yīng)器，生產(chǎn)技術(shù)人員需求巨增。
三、生物藥發(fā)展機(jī)遇與挑戰(zhàn)
我國(guó)單抗藥物市場(chǎng)份額僅占1%。遠(yuǎn)低于歐美，發(fā)展空間巨大。我國(guó)抗體藥物在自身免疫病、眼部疾病和心血管領(lǐng)域的應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美水平，隨著醫(yī)療和消費(fèi)水平的快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)抗體藥物市場(chǎng)有巨大的增長(zhǎng)空間。免疫治療快速發(fā)展，PD-1抗體引領(lǐng)免疫檢查點(diǎn)療法熱潮。免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域取得巨大成功，推動(dòng)了免疫療法與化學(xué)藥、溶瘤病毒和CAR-T細(xì)胞治療等療法的聯(lián)用研究，全球涉及PD-1/PD-L1抗體藥物的臨床試驗(yàn)已超過(guò)3000個(gè)。繼CTLA-4和PD-1/PD-L1之后，TIM-3、LAG-3、TIGIT、OX40、GITR和VISTA等免疫檢查點(diǎn)被相繼發(fā)掘，并開(kāi)展大量臨床研究。疫情加速抗病毒藥物和疫苗研發(fā)。疫情爆發(fā)以來(lái)，生物制藥企業(yè)迅速投入抗病毒藥物和疫苗的研發(fā)，至5月底，全球已有318款治療藥物與115款疫苗在研。托珠單抗等抗體藥物已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，重組疫苗和mRNA疫苗等進(jìn)入臨床II期。靶點(diǎn)集中，新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大。全球獲批的抗體藥靶點(diǎn)不到30個(gè)，約80%的在研藥物都集中在幾個(gè)常見(jiàn)靶點(diǎn)，同質(zhì)化嚴(yán)重。新靶點(diǎn)未經(jīng)驗(yàn)證，具有相當(dāng)高的風(fēng)險(xiǎn)。
全人源抗體、雙特異抗體、抗體藥物耦聯(lián)、納米抗體和mRNA疫苗等新技術(shù)快速發(fā)展，大量新技術(shù)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。全人源抗體的氨基酸序列全部來(lái)源于人體天然抗體序列，可有效降低免疫原性，可通過(guò)噬菌體展示、酵母展示、轉(zhuǎn)基因小鼠或單個(gè)B細(xì)胞等方式制備。目前銷(xiāo)售量最高的抗體藥修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）是全人源抗體。全人源抗體仍然不能完全避免免疫原性，具體候選分子的免疫原性仍需要分析評(píng)價(jià)。抗體偶聯(lián)藥物（ADC）將小分子藥物與抗體偶聯(lián)，既有抗體對(duì)靶點(diǎn)的特異性識(shí)別，也能夠通過(guò)小分子藥物高效清除癌細(xì)胞，有效降低系統(tǒng)性化療帶來(lái)的副作用。小分子藥物通過(guò)化學(xué)鍵構(gòu)成的接頭連接在抗體上，接頭按其穩(wěn)定性分為不穩(wěn)定接頭和可切斷接頭，配合不同的靶點(diǎn)-抗體組合，可以實(shí)現(xiàn)不同的治療策略，如通過(guò)不穩(wěn)定接頭和低毒性小分子配合，利用旁觀者效應(yīng)殺傷腫瘤。全球有7個(gè)ADC藥物上市，國(guó)內(nèi)百奧泰、榮昌生物、四川科倫、蘇州東曜和江蘇恒瑞等企業(yè)有ADC產(chǎn)品開(kāi)展臨床試驗(yàn)。雙特異抗體是含有兩個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，可以同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同的特異性表位。通過(guò)同時(shí)識(shí)別兩個(gè)標(biāo)靶，雙特異性抗體可以作為一個(gè)媒介雙重定向免疫效應(yīng)細(xì)胞，將效應(yīng)細(xì)胞直接靶向腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力，通過(guò)協(xié)同效應(yīng)起到“1+1＞2”的治療功效。全球目前有2個(gè)雙特異抗體藥物上市，安進(jìn)、羅氏、艾伯維和強(qiáng)生等制藥巨頭布局雙特異抗體研發(fā)。國(guó)內(nèi)友芝友生物、中山康方和岸邁生物等企業(yè)有雙特異抗體進(jìn)入監(jiān)試研究階段。納米抗體是抗體片段的一種，是駱駝和鯊魚(yú)體內(nèi)的天然抗體，其相對(duì)分子質(zhì)量較小，具有較強(qiáng)的組織穿透力、親和力高、免疫原性較小、易于生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)。Ablynx是全球納米抗體藥物的領(lǐng)軍者，已有8個(gè)納米抗體進(jìn)入臨床研究階段。國(guó)內(nèi)有蘇州康寧杰瑞、博生吉和深圳普瑞金等公司開(kāi)發(fā)納米抗體藥物。mRNA可以快速地在細(xì)胞內(nèi)翻譯，表達(dá)所需蛋白，適用于制作抗感染疫苗和腫瘤疫苗。然而，mRNA非常不穩(wěn)定，需要先進(jìn)的序列修飾和制劑技術(shù)保護(hù)mRNA。全球研發(fā)mRNA藥物的知名公司有BioNTech、Moderna和CureVac等，都通過(guò)納米脂質(zhì)體技術(shù)保護(hù)mRNA。新冠肺炎疫情爆發(fā)以來(lái)，Moderna、斯微生物和中國(guó)人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院等企業(yè)及機(jī)構(gòu)緊急攻關(guān)，多個(gè)針對(duì)新冠病毒的mRNA疫苗已進(jìn)入臨床研究階段。
(作者：楊周寧)
化學(xué)制劑行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)分析化學(xué)藥產(chǎn)業(yè)是我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，估計(jì)2019年，中國(guó)化學(xué)藥市場(chǎng)規(guī)模將突破8000億元。總體來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)化藥原料藥、中間體產(chǎn)業(yè)相對(duì)成熟，在全球產(chǎn)業(yè)鏈上地位較高；化學(xué)制劑與領(lǐng)先國(guó)家存在差距，仿制藥大而不強(qiáng)，創(chuàng)新藥剛起步。
中國(guó)一直在由傳統(tǒng)化學(xué)原料藥、仿制藥向創(chuàng)新藥研發(fā)的道路上前進(jìn)，近年來(lái)，一致性評(píng)價(jià)、帶量采購(gòu)、MAH制度等政策的出臺(tái)極大地改善了中國(guó)化學(xué)藥的發(fā)展環(huán)境，一方面加劇了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，另一方面，也規(guī)范了市場(chǎng)，提高了藥品的質(zhì)量，使得優(yōu)質(zhì)企業(yè)擁有更好的發(fā)展機(jī)遇。未來(lái)，國(guó)內(nèi)化學(xué)藥制劑產(chǎn)業(yè)將繼續(xù)在政策以及市場(chǎng)的導(dǎo)向下加大創(chuàng)新投入，加速升級(jí)轉(zhuǎn)型。1.化學(xué)新藥政策環(huán)境得以根本改善，鼓勵(lì)政策貫穿臨床研發(fā)、審評(píng)審批、生產(chǎn)制造、醫(yī)保支付等藥品全生命周期。2015年國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)），由此此拉開(kāi)了我國(guó)新藥鼓勵(lì)政策的序幕。2019年12月1日新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》正式施行，將我國(guó)新時(shí)期新藥鼓勵(lì)政策實(shí)踐成果以法律的形式得以確定。我國(guó)新藥政策改革以審評(píng)審批制度為突破口，逐漸覆蓋至臨床試驗(yàn)管理、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)、藥品上市許可持有人制度（MAH）試點(diǎn)、創(chuàng)新藥入醫(yī)保藥品目錄等多個(gè)產(chǎn)業(yè)環(huán)節(jié)，由此，我國(guó)新藥創(chuàng)制的政策環(huán)境得以根本改善。圖1 “十三五”期間我國(guó)鼓勵(lì)新藥創(chuàng)制政策“里程碑”2. 鼓勵(lì)仿制藥目錄政策出臺(tái)，一致性評(píng)價(jià)、帶量采購(gòu)改變國(guó)內(nèi)仿制藥市場(chǎng)格局。2019年10月9日，國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)《關(guān)于印發(fā)第一批鼓勵(lì)仿制藥品目錄的通知》，目錄包括了抗癌藥、罕見(jiàn)病用藥及免疫系統(tǒng)治療藥物等33種藥品，主要為國(guó)內(nèi)專(zhuān)利到期和專(zhuān)利即將到期尚沒(méi)有提出注冊(cè)申請(qǐng)、臨床供應(yīng)短缺、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)競(jìng)爭(zhēng)不充分的藥品，如遺傳病藥尼替西農(nóng)、HIV藥物阿巴卡韋、抗腫瘤藥物甲氨嘌呤等。該政策出臺(tái)后，各大知名藥企紛紛響應(yīng)，積極布局高端仿制藥及首仿管線(xiàn)，放棄低端仿制藥研發(fā)生產(chǎn)，加速了企業(yè)的升級(jí)轉(zhuǎn)型。此外，在學(xué)習(xí)先進(jìn)國(guó)家醫(yī)藥市場(chǎng)改革經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，國(guó)家陸續(xù)推出一致性評(píng)價(jià)、帶量采購(gòu)等重磅改革政策，為全面提高化學(xué)仿制藥質(zhì)量，節(jié)約醫(yī)保開(kāi)支，保障用藥安全作出了突出貢獻(xiàn)。當(dāng)下，國(guó)內(nèi)正處于高仿、首仿政策利好時(shí)期，在政策鼓勵(lì)下，高質(zhì)量的優(yōu)質(zhì)仿制藥快速獲批上市，而低端仿制藥則面臨質(zhì)量嚴(yán)控、“以?xún)r(jià)換量，以量換價(jià)”的現(xiàn)狀。仿制藥行業(yè)政策有利于促進(jìn)行業(yè)有序發(fā)展，未來(lái)仿制藥企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)將會(huì)日益加劇，行業(yè)集中度上升，市場(chǎng)格局將繼續(xù)發(fā)生重大變化。3.多款重磅化學(xué)制劑新藥獲批上市，化學(xué)新藥藥品治療領(lǐng)域集中在抗腫瘤、HIV、丙肝、2型糖尿病以及罕見(jiàn)性疾病等領(lǐng)域。在抗腫瘤藥物方面，涌現(xiàn)出針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌及軟組織肉瘤的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑藥物鹽酸安羅替尼、治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的口服的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和HER2酪氨酸激酶的雙重抑制劑藥物馬來(lái)酸吡咯替尼以及針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新型高選擇性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑制劑藥物呋喹替尼。安羅替尼是我國(guó)第一個(gè)軟組織肉瘤靶向藥，獲得美國(guó)FDA授予軟組織肉瘤孤兒藥的資格。安羅替尼2018年獲批上市以后，接近半年銷(xiāo)售額就達(dá)到12.8億元，2019年全年銷(xiāo)售額估計(jì)高達(dá)30億元。在病毒性肝炎、艾滋病、流感等重大病毒性感染疾病相關(guān)治療藥物方面，艾博韋泰是國(guó)內(nèi)首個(gè)、全球第二個(gè)抗艾滋病長(zhǎng)效藥物，對(duì)主要流行的HIV-1病毒及耐藥病毒均有效，具有安全性高、副作用小等優(yōu)勢(shì)。達(dá)諾瑞韋鈉是中國(guó)首個(gè)本土研制口服治療慢性丙型肝炎的1類(lèi)新藥，是具有新作用機(jī)制的特異性靶向的抗丙型肝炎病毒的藥物。此外，1類(lèi)新藥可利霉素是針對(duì)耐藥的革蘭氏陽(yáng)性菌、肺炎支原體、衣原體等引起的上呼吸道感染藥物，具有口服吸收度高、劑量小、不良反應(yīng)發(fā)生率和誘導(dǎo)耐藥率低的特點(diǎn)。針對(duì)慢性腎性貧血藥物羅沙司他，是歷史上首個(gè)全球同步開(kāi)發(fā)、中國(guó)首發(fā)的1類(lèi)新藥，該藥是全球首個(gè)小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑類(lèi)治療腎性貧血的藥物。針對(duì)銀屑病藥物本維莫德，是全球第一個(gè)有治療作用的芳香烴受體調(diào)節(jié)劑類(lèi)、非激素小分子化學(xué)藥物，可多通路抑制銀屑病發(fā)病環(huán)節(jié)，療效確切，復(fù)發(fā)率低。表1 2016—2020年5月20日CDE批準(zhǔn)上市的重磅化學(xué)新藥3.心腦血管、腫瘤、呼吸、糖尿病等慢性疾病將繼續(xù)成為化學(xué)藥重點(diǎn)研發(fā)適應(yīng)癥方向。隨著工業(yè)化、城鎮(zhèn)化、人口老齡化進(jìn)展和生態(tài)環(huán)境、生活方式變化，慢性非傳染病疾病已經(jīng)成為我國(guó)居民主要死亡原因和疾病負(fù)擔(dān)，目前我國(guó)心腦血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病等慢性非傳染性疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的88%，導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)占總疾病負(fù)擔(dān)的70%以上，是普遍影響我國(guó)居民健康的主要疾病，成為制約健康預(yù)期壽命提高的重要因素。同時(shí)，肝炎、結(jié)核病、艾滋病等重大傳染病防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻，地方病、寄生蟲(chóng)病等仍然嚴(yán)重威脅流行地區(qū)居民的健康。“聯(lián)合國(guó)2030年可持續(xù)發(fā)展議程”將降低這四類(lèi)重大慢性病導(dǎo)致的過(guò)早死亡率作為重要的發(fā)展目標(biāo)?！敖】抵袊?guó)2030”規(guī)劃綱要也將這個(gè)目標(biāo)納入健康中國(guó)建設(shè)的主要指標(biāo)。因此，從臨床需求來(lái)看，未來(lái)我國(guó)的化學(xué)創(chuàng)新藥、高端仿制藥研發(fā)將主要集中在惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病和呼吸系統(tǒng)疾病等慢性病領(lǐng)域；在新冠病毒全球蔓延的背景下，抗感染、抗病毒藥物仍將保持一定的研發(fā)比例。圖2 “健康中國(guó)2030”重大慢性疾病防治行動(dòng)4.化學(xué)藥新藥創(chuàng)新主體成頭部大型企業(yè)、中小型初創(chuàng)企業(yè)以及科研院所“三足鼎立”之勢(shì)，研發(fā)服務(wù)體系不斷完善。大型創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)早期通過(guò)與科研院所、大學(xué)合作開(kāi)發(fā)新藥，企業(yè)重視研發(fā)團(tuán)隊(duì)建設(shè)，新藥研發(fā)投入大，現(xiàn)階段企業(yè)的創(chuàng)新藥管線(xiàn)已初具規(guī)模的代表企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、豪森藥業(yè)、正大天晴、石藥集團(tuán)、貝達(dá)藥業(yè)、東陽(yáng)光藥業(yè)等。微創(chuàng)型企業(yè)通過(guò)金融市場(chǎng)獲得資金支持，專(zhuān)注于某一治療領(lǐng)域，以抗腫瘤藥物為主，研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員具有海外科研背景或者跨國(guó)制藥企業(yè)背景，研發(fā)產(chǎn)品面向全球，以自主研發(fā)、引進(jìn)開(kāi)發(fā) (如license-in)、合作外包等多種方式開(kāi)發(fā)新藥，代表企業(yè)有蘇州澤璟生物、南京圣和藥業(yè)、廣東眾生藥業(yè)、基石藥業(yè)、和記黃埔、綠谷制藥、百濟(jì)神州、卡南吉、再鼎醫(yī)藥等。科研院所以中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、中國(guó)藥科大學(xué)、沈陽(yáng)藥科大學(xué)、四川大學(xué)為代表，研發(fā)實(shí)力較強(qiáng)，通常與企業(yè)合作進(jìn)行創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)。5.化學(xué)制劑資本市場(chǎng)熱度不減，融資主要集中在創(chuàng)新化藥研發(fā)企業(yè)，仿制藥企業(yè)融資事件小。2019年，國(guó)內(nèi)化學(xué)藥領(lǐng)域共發(fā)生融資事件49起，涉及44家企業(yè)，24起項(xiàng)目已披露融資金額，融資總金額為74.80億元。江蘇、上海、廣州融資項(xiàng)目數(shù)量位居前三，累計(jì)占46.9%；上海、北京、江蘇融資金額位居前三，累計(jì)占67.3%。圖3 我國(guó)部分重點(diǎn)省市已披露化學(xué)藥領(lǐng)域融資情況
數(shù)據(jù)來(lái)源：火石創(chuàng)造
49融資事件中，有披露的億元及以上融資事件19起，10億元及以上融資事件2起，分別是艾力斯醫(yī)藥11.8億元A輪融資和諾誠(chéng)健華1.6億美元戰(zhàn)略融資。艾力斯醫(yī)藥聚焦抗腫瘤、抗高血壓、抗糖尿病等重大疾病，目前公司已擁有1.1類(lèi)抗高血壓藥物阿利沙坦酯，研發(fā)管線(xiàn)聚焦抗腫瘤藥物。諾誠(chéng)健華的聯(lián)合創(chuàng)始人之一是我國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域頂尖科學(xué)家施一公，公司致力于研發(fā)抗腫瘤及自身免疫性疾病的分子靶向藥物，已研發(fā)出九種候選化合物，目前公司已經(jīng)于港股上市。從獲得融資的創(chuàng)新藥企研發(fā)管線(xiàn)中可以看出，小分子抗腫瘤化學(xué)創(chuàng)新藥仍是目前資本關(guān)注的焦點(diǎn)，心血管、糖尿病等慢病領(lǐng)域也成為市場(chǎng)青睞的熱點(diǎn)。而仿制藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)不是資本追逐的技術(shù)風(fēng)口，只有較少的優(yōu)質(zhì)中小型仿制藥企業(yè)依靠其科研創(chuàng)新能力獲得融資，如生產(chǎn)高端仿制藥和擁有技術(shù)瓶頸的難仿藥的南京方生和、長(zhǎng)風(fēng)藥業(yè)、博瑞醫(yī)藥等。
附表 我國(guó)部分化學(xué)制劑領(lǐng)域企業(yè)
注：按企業(yè)名稱(chēng)拼音首字母排序。
